氟喹諾酮類抗生素藥物之顯而易見性探討：Senju Pharmaceutical Co. v. Lupin Ltd.
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郭廷濠╱專利師
隨著青黴素的發現，人類開始廣泛使用抗生素藥物來治療感染症。西元1964年，喹諾酮類抗生素 (QUINOLONES) 也逐漸被使用於感染症，但喹諾酮類抗生素存在著抗菌範圍 (ANTIMICROBIAL SPECTRUM) 有限及細菌容易產生抗藥性 (RESISTANCE) 的缺點，為了改善原有的缺點，科學家嘗試在喹諾酮類抗生素的構造上作不同的修飾，因此誕生出更佳的氟喹諾酮類抗生素 (FLUOROQUINOLONE)[1]。
雖然，在臨床上常見使用抗生素來治療感染症，但在美國藥物專利訴訟中，涉及抗生素藥物之判決卻較少見。因此，本文擬藉由與抗生素相關的美國判決SENJU PHARMACEUTICAL CO. V. LUPIN LTD. (FED. CIR. 2015).[2]來探討關於氟喹諾酮類抗生素藥物之顯而易見性議題。
案件背景
本案被告羅蘋 (Lupin) 學名藥廠因為向美國食品藥物管理局 (FDA) 提出了抗生素藥物Zymar® (加替沙星，Gatifloxacin) 的學名藥許可之簡易新藥上市程序 (ANDA) 。原告千壽製藥公司 (Senju Pharmaceutical Co.) 於是向美國德拉瓦州 (the District of Delaware) 的聯邦地方法院提出專利侵權訴訟，主張被告羅蘋學名藥廠侵害了系爭專利申請專利範圍第6項、第12至16項，羅蘋學名藥廠則主張系爭專利因顯而易見而無效。地方法院認定羅蘋學名藥廠侵害系爭專利申請專利範圍，但系爭專利申請專利範圍因顯而易見而無效，原告千壽製藥公司不服判決，所以提出上訴。
抗生素藥物加替沙星
加替沙星 (圖1) 為一種氟喹諾酮類抗生素。氟喹諾酮類抗生素與喹諾酮類抗生素 (圖2) 的主要差異是在喹諾酮類抗生素的構造中加入氟原子 (fluorine，加於圖2構造中的6號位置) 及哌𠯤取代基團 (piperazinyl group，圖3，加於圖2構造中的7號位置)，這樣的改變可以增加殺菌效力且讓抗菌範圍變廣，並降低細菌容易產生抗藥性的機會[3]。氟喹諾酮類抗生素主要的作用機轉是藉由抑制細菌之DNA旋轉酶 (DNA gyrase) 藉以干擾細菌之DNA來達到殺菌的效果[4]。
產品名稱為Zymar®的加替沙星是一種眼藥水製劑，主要用於治療細菌所造成的眼部感染，例如細菌性結膜炎 (bacterial conjunctivitis) [5]。另外，氟喹諾酮類抗生素中與加替沙星構造相近者還有諾氟沙星 (Norfloxacin，圖4) 與洛美沙星 (Lomefloxacin，圖5) 等。
本案系爭專利
本案之系爭專利為美國再審查專利6,333,045號(‘045專利)[6]，專利權人為千壽製藥公司。‘045專利之申請專利範圍中，以申請專利範圍第6項、第12至16項與本案最為相關，故列出並簡述如下：
- A method for raising corneal permeability of an aqueous pharmaceutical Gatifloxacin eye drop solution comprising Gatifloxacin or its salt, having a pH of from above 5 to about 6 containing from about 0.3 to about 0.8 w/v% Gatifloxacin or its salt, which comprises incorporating about 0.01 w/v% disodium edetate into said Gatifloxacin eye drop solution.
- An aqueous liquid pharmaceutical eye drop composition which comprises from about 0.3 to about 0.8 w/v% Gatifloxacin or its salt, about 0.01 w/v% disodium edetate, and wherein the aqueous liquid pharmaceutical composition has a pH of from about 5 to about 6.
- The aqueous liquid pharmaceutical eye drop composition according to claim 12, comprising about 0.3 w/v% Gatifloxacin or its salt.
- The aqueous liquid pharmaceutical eye drop composition according to claim 12, comprising about 0.5 w/v% Gatifloxacin or its salt.
- The aqueous liquid pharmaceutical eye drop composition according to claim 12, comprising at least one isotonic agent selected from the group consisting of sodium chloride, potassium chloride, glycerin, mannitol and glucose.
- The aqueous liquid pharmaceutical eye drop composition according to claim 14, wherein the at least one isotonic agent is sodium chloride.
‘045專利之申請專利範圍第6項為一種增加加替沙星眼藥水溶液角膜 (corneal) 滲透性 (permeability) 之方法，而申請專利範圍第12至16項則為含有特定劑量之加替沙星與有特定劑量之乙二胺四乙酸(disodium edetate，EDTA)的眼藥水溶液組成。
本案所涉之先前技術
本案所涉之先前技術較多，列表簡述如下：
| 先前技術名稱 | 內容簡述 |
| 美國專利4,551,456號(‘456專利[7]) | ‘465專利中揭露洛美沙星之水性溶液組成，並提及乙二胺四乙酸為傳統的賦形劑。‘465專利亦揭露有眼用組成，包含0.3 w/v%洛美沙星與0.01 w/v%乙二胺四乙酸。 |
| 美國專利4,780,465號(‘465專利[8]) | ‘465專利中揭露洛美沙星之水性溶液組成，並提及乙二胺四乙酸為傳統的賦形劑。‘465專利亦揭露有眼用組成，包含0.3 w/v%洛美沙星與0.01 w/v%乙二胺四乙酸。 |
| 美國專利4,980,470號(‘470專利[9]) | ‘470專利中教示加替沙星為一改良的喹諾酮類抗生素，具較廣效的殺菌性活性、高選擇性毒性 (selective toxicity) 、口服與局部給予皆安全。‘470專利亦揭露喹諾酮類抗生素具相似的取代基 (similar substituents) ，以及口服與局部給予加替沙星為遵循已知的(吸收)途徑，其給予方式包含眼藥水溶液。 |
| Grass論文1985 | 此論文是一研究乙二胺四乙酸對於角膜上皮(epithelia)滲透性的影響之論文，其揭露乙二胺四乙酸可藉由螯合(chelation)鈣離子，於角膜上皮細胞製造空隙，使極性分子能滲透角膜進入水樣液(aqueous humor)。該論文中特別指出加入0.5 w/v%乙二胺四乙酸於溶液中可增加角膜滲透性，並揭露了一些較低濃度的乙二胺四乙酸。 |
| Grass論文1988-I與Grass論文1988-II | 此二論文是立基於Grass論文1985之上的研究，其測試了0.1 w/v%、0.05 w/v%、0.01 w/v%等低濃度的乙二胺四乙酸，並發現亦可增加角膜滲透性。 |
| Rojanasakul論文 | 此論文亦為有關低濃度乙二胺四乙酸的研究，其揭露濃度低至0.00037 w/v%，並指出該極低濃度下仍可增加角膜滲透性。 |
| Mitra論文 | 此論文是上訴人所提出，為一全面性研究眼用藥物傳遞系統之研究，並指出乙二胺四乙酸具角膜滲透性，且其滲透性與乙二胺四乙酸的濃度正相關。 |
| Kompella論文 | 此論文亦是上訴人所提出，為補強Mitra論文。 |
‘045專利之申請專利範圍第12至16項是否顯而易見？
在 ‘045專利申請專利範圍第12至16項的部分，上訴人千壽製藥公司爭執該所屬技術領域中具通常知識者並無動機只挑選有利的‘456專利、‘465專利及‘470專利，並予以結合來完成‘045專利，且地方法院錯誤選擇該三先前技術之教示並反向得出‘045專利之發明，在地方法院的顯而易見性分析中，其錯誤考量該所屬技術領域中具通常知識者有理由作出多種選擇、結合，及改良來完成‘045專利之發明。‘456專利、‘465專利及‘470專利並未實際教示任何加替沙星之眼用給藥組成，地方法院不當的結合三者，且不當以加替沙星為一喹諾酮類抗生素而認定其可結合‘456專利與‘470專利來完成加替沙星之眼用溶液，並提取三者中所教示之加替沙星濃度、pH值，及0.01 w/v%乙二胺四乙酸來完成‘045專利發明之特殊(濃度與pH值)範圍。
上訴法院說明由於‘456專利、‘465專利及‘470專利皆與喹諾酮類抗生素相關，並用於對抗細菌感染症，地方法院適當認定該三先前技術之組合可使‘045專利之申請專利範圍無效。‘456專利與‘465專利中揭露喹諾酮類抗生素眼用組成，足以提供該所屬技術領域中具通常知識者將‘470專利中揭露之加替沙星結合的動機，因為加替沙星為改良後之氟喹諾酮類抗生素。此外，將加替沙星與乙二胺四乙酸併用係顯而易見的，因為‘456專利中已教示乙二胺四乙酸為傳統的賦形劑，且0.3 w/v%至0.8 w/v%的加替沙星與0.01 w/v%的乙二胺四乙酸也已揭露於先前技術中，並指出較高或較低的乙二胺四乙酸濃度皆可使用。
綜上，上訴法院認為地方法院已適當認定‘045專利之申請專利範圍第12至16項顯而易見而無效。
‘045專利之申請專利範圍第6項是否顯而易見？
上訴人爭議無先前技術揭露乙二胺四乙酸為0.01 w/v%能增加加替沙星之角膜滲透性。上訴人更主張Mitra論文與Kompella論文具反向教示及地方法院未適當考量所有證據，且Mitra論文不鼓勵使用‘045專利申請專利範圍乙二胺四乙酸之濃度。Grass論文1985、Grass論文1988-I與Grass論文1988-II無法使‘045專利之申請專利範圍顯而易見，因為Grass論文1985中未研究喹諾酮類抗生素的角膜滲透性， Grass論文1988-I則記錄了0.01 w/v%乙二胺四乙酸對於角膜通透性為在統計上與「零」難以區別。Rojanasakul論文的部分則誤認其研究結果。
上訴法院說明在Mitra論文與Kompella論文部分，兩論文皆認為高濃度乙二胺四乙酸具有角膜滲透性，但其未表示低濃度乙二胺四乙酸不具有此特性，故該兩論文非真正具反向教示，地方法院未採用此兩論文並無明顯錯誤。在0.01 w/v%乙二胺四乙酸增加角膜通透性的部分，可藉由先前技術(特別是Grass論文1985)之揭露，該所屬技術領域中具通常知識者知悉使用0.01 w/v%乙二胺四乙酸能夠增加角膜通透性，且更能將增加角膜通透性之方法運用於喹諾酮類抗生素組成。於Grass論文1988-I中，測試了0.1 w/v%、0.05 w/v%、0.01 w/v%等濃度的乙二胺四乙酸，雖然並非全部濃度皆有統計上顯著差異，但各濃度仍能增加角膜通透性，而上訴人錯誤以「零」認定未增加滲透性，實際上該「零」僅係指與對照組相比並無顯著差異。Rojanasakul論文的部分則確認了乙二胺四乙酸的濃度與角膜滲透性間的關係。
因此，上訴法院認為地方法院認定系爭專利請求項第6項顯而易見而無效並無錯誤。
小結
首先，在 ‘045專利之申請專利範圍第12至16項是否顯而易見的部分，法院認為先前技術‘456專利、‘465專利及‘470專利皆與喹諾酮類抗生素相關，並用於對抗細菌感染症，且該三先前技術之組合可使‘045專利之申請專利範圍無效。
接著，在 ‘045專利之申請專利範圍第6項是否顯而易見的部分，法院亦認為先前技術之論文除不具反向教示外，更足以使該所屬技術領域中具通常知識者知悉使用特定量之乙二胺四乙酸能夠增加角膜通透性。
因此，‘045專利之申請專利範圍第6項、第12至16項皆因顯而易見而無效。
備註：
[1] University of the Sciences in Philadelphia. Remington: The Science And Practice Of Pharmacy. p1656. Lippincott Williams & Wilkins.21st edition.
[2] Senju Pharmaceutical Co. v. Lupin Ltd. 780 F.3d 1337 (Fed. Cir. 2015).
[3] Supra note 1, at 1656.
[4] 郭熙，藥理學，高點文化，頁7-14，2023年5版。
[5] RxList. ZYMAR. https://www.rxlist.com/zymar-drug.htm#description (2025, March 22).
[6] US 6333045
[7] US 4780465
[8] US 4780465
[9] US 4980470
責任編輯：李淑蓮
【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】
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